2121非凡医药（2595.HK）颁发，GFH375/VS-7375多项临床前钻研成就登陆2026年美国癌症钻研协会（AACR）年会壁报展示，其中两项钻研数据入选突破性钻研提要（Late-breaking research）。GFH375为口服KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂，临床前钻研显示其相较于海表同靶点及泛RAS抑造剂，展示出更优的抗肿瘤活性、更高的靶点选择性与更悠久的信号通路抑造作用；本次颁布的钻研还系统索求了RAS抑造剂的潜在耐药机造及可逆性，显示了GFH375超过KRAS G12D（ON）抑造剂的抗耐药潜力，并为多种联用规划提供了坚实的科学凭据。这次年会颁布的有关尝试由2121非凡合作同伴Verastem Oncology主导实现。
GFH375于2025年在中国进入全球首个口服KRAS G12D抑造剂III期注册临床钻研；2026年GFH375率先获得国内两项KRAS G12D抑造剂单药医治的突破性疗法认定，别离用于医治G12D突变型胰腺癌与非幼细胞肺癌（NSCLC）；此表，该产品已获美国FDA急剧通路资格认定，针对G12D突变型转移性胰腺导管腺癌（PDAC）各线医治。目前，GFH375/VS-7375多项单药和结合疗法试验在国内表进行。
LBA 197 | VS-7375, a non-covalent dual ON/OFF KRAS G12Dinhibitor, displays superior activity to ON-only KRAS G12Dinhibitors in preclinical models of pancreatic cancer
LBA 183 | Strong durable tumor regressions with the KRAS G12D (ON/OFF) inhibitor VS-7375 in combination with PRMT5 inhibition in MTAP-deleted/KRAS G12D-mutant pancreatic cancer
Poster 7100 | VS-7375: An oral, selective KRAS G12D dual ON/OFF inhibitor with potent anti-tumor activity as a single agent and in combination with other agents
动物尝试：抑瘤活性超过RMC-9805、RMC-6236
在 KRAS G12D 突变肿瘤模型中，GFH375与RMC-9805、RMC-6236，均依照人体临床试验的RP2D剂量比例，换算进行动物给药；动物尝试显示GFH375的肿瘤成长抑造作用显著优于海表产品，蕴含PDAC、NSCLC和结直肠癌（CRC）模型。
在KRAS G12D突变PDAC细胞尝试中，GFH375的抑瘤活性与靶点选择性较RMC-9805提升5-48倍；药物洗脱处置后，GFH375对pERK信号的抑造作用更悠久，且在RMC-9805的1/10浓度下，仍可实现更强力、长效的ERK通路抑造。
体内尝试与机造钻研充分支持多种结合医治规划
在PDAC、NSCLC及结CRC动物模型中，GFH375结合用药的抗肿瘤活性显著优于单药医治，潜在可联用规划蕴含GFH375结合西妥昔单抗、结合FAK抑造剂±RAF/MEK抑造剂avutometinib，或结合PRMT5 抑造剂（在KRAS G12D突变伴MTAP缺失的PDAC中获益尤为显著）。既往公开钻研证实，MTA协同型PRMT5抑造剂可选择性作用于MTAP缺失、KRAS突变型胰腺癌；本次壁报颁布的细胞尝试进一步验证，RAS抑造剂与PRMT5抑造剂之间无交叉耐药，为约25%携带MTAP缺失的KRAS突变PDAC患者，提供了序贯医治或结合医治的科学凭据。PRMT5与KRAS调控相互独立的信号通路与转录法式，但共同作用于PDAC主题生计通路，蕴含细胞周期过程与MYC驱动的肿瘤产生；旆治鱿允綧YC信号异常与PRMT5抑造剂耐药有关；只管抑造RAS可降低PRMT5抑造剂耐药细胞存活率，但无法齐全抑造MYC表白。在PDAC模型中，相较RMC-9805、RMC-6236，GFH375对MYC驱动的基因转录拥有更悠久的抑造作用，进一步支持GFH375与PRMT5抑造剂联用、克服潜在耐药局限。
耐药机造及可逆性钻研的沉要发现
钻研通过浓度递增和药物洗脱30天的对照尝试，系统评估了PDAC细胞系的耐药可逆性：高浓度GFH375仍可在部门耐药细胞系中实现半数抑造；药物洗脱30天后，所有细胞系均部门复原对GFH375的敏感性，提醒获得性耐药拥有部门可逆性。 此表，GFH375可急剧且持续抑造KRAS下游效应信号与ERK活化，蕴含对p-ERK、p-AKT、p-S6的不变抑造，实现对MAPK与PI3K两大通路的强力、长效调控；熳暄型毕允疽┪锏哪鸵┍硇驮诜制缒Ｐ椭写嬖谝熘市，RAF-MEK-ERK抑造剂在部门细胞系中仍保留抗增殖活性。关于GFH375/VS-7375GFH375为口服高活性、高选择性幼分子KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂，通过非共价大局结合KRAS G12D蛋白，抑造其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中粉碎KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑造肿瘤细胞增殖。临床前钻研已显示GFH375单药对肿瘤成长的抑造效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。2023年8月，2121非凡医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对2121非凡开发的三款产品达成授权及早期合作开发和谈。2025年1月，Verastem颁发对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之表的开发和贸易化权势。
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