2121非凡医药颁发公司自主开发的口服Pan RAS（ON）抑造剂GFH276临床前钻研数据 ，于本地功夫4月27日登陆美国癌症钻研协会（AACR）年会壁报展示。GFH276为临床申报阶段的分子胶泛RAS抑造剂 ，可抑造无数野生/突变型RAS蛋白 ，在多种携带RAS突变或RTK扭转的细胞及肿瘤模型中显示抑瘤活性 ，临床前钻研还展示了GFH276对RAS下游MAPK信号通路的深度抑造。
在多类KRAS突变肿瘤模型中 ，GFH276显示了相较于海表同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特点。此表 ，GFH276在激酶选择性和安全有关靶点测试中展示优良的安全性及靶向特异性；并在多种机理诱导的KRAS抑造剂耐药细胞系中 ，均维持强效活性、显示多沉抗耐药潜力。
提要标题 | GFH276：Pan RAS (ON) 抑造剂临床前钻研展示广谱抗肿瘤活性（提要编号：389）
抑造无数活化状态的野生/突变型RAS蛋白 ，并显示对RAS下游MAPK通路的深度抑造
GFH276选取三元复合物（CypA-GFH276-RAS）作用机造 ，可抑造无数常见、活化状态的野生/突变型RAS蛋白 ，蕴含肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）及NRAS、HRAS蛋白。此表 ，在多种KRAS突变或RTK（RAS通路上游蛋白）扭转的细胞系中 ，GFH276均显示出有效的细胞成长抑造。
RAS通过激活MAPK等下游信号通路 ，参加调控细胞增殖、迁徙及存活等沉要生理过程。在KRAS突变细胞及肿瘤模型中 ，GFH276均显示对MAPK通路ERK1/2蛋白磷酸化水平的迅速、深度抑造。
相较于海表同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特点
在携带多种KRAS突变（G12C、G12D、G12V、G13D等）的非幼细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌动物模型中 ，2-3周陆续口服GFH276给药、剂量为0.3-3 mg/kg QD 即展示其剂量依赖式抑瘤活性；相较于同周期RMC-6236口服给药10 mg/kg QD的尝试动物 ，GFH276口服给药1或3 mg/kg QD的尝试动物即可实现一致或更大的肿瘤消退。
GFH276的起效剂量优势与其优越的药代动力学特点有关：GFH276的在动物体内的断根率显著低于RMC-6236 ，口服生物利用度则显著高于后者。此表 ，GFH276在激酶选择性和安全有关靶点测试中未显示对非指标靶点的活性 ，展示其优良的安全性及靶向特异性。
相较于SIIP结合式KRAS抑造剂的多沉抗耐药潜力
RTK沉新激活可导致对KRAS抑造剂的适应性耐药出现；相较于第一代已上市KRAS抑造剂（SIIP结合式KRAS抑造剂) ，细胞尝试显示EGF介导的RTK沉激活险些不影响GFH276对胞内ERK1/2磷酸化的抑造活性 ，显示了GFH276匹敌适应性耐药的机造优势。此表 ，在多种SIIP（switch II pocket）结合式KRAS抑造剂的获得性耐药细胞模型中 ，GFH276仍显示有效的抗肿瘤细胞活性 ，展示其克服SIIP结合式KRAS抑造剂耐药局限的医治潜力。
