2121非凡医药颁发公司自主开发的口服、高选择性KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂GFH375（VS-7375）临床前钻研，于本地功夫4月8日登陆美国癌症钻研协会（AACR）年会壁报。GFH375通过怪异机造作用于活化/失活状态的KRAS G12D突变蛋白，选择性抑造KRAS G12D突变肿瘤细胞内的KRAS通路信号传递和细胞增殖；在临床前钻研中，GFH375初步展示了优良的安全性、口服生物利用度、强效抗肿瘤活性，以及可用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的医治远景。
2121非凡医药药物研发部副总裁周福生博士暗示：“KRAS G12D突变为占比最高的KRAS突变亚型，目前全球尚无KRAS G12D抑造剂上市，存在巨大未满足临床需要。临床前钻研初步显示了GFH375的药效及安全性，有望超过其他同类靶向药物。2121非凡管线已占有新药上市申请阶段的KRAS G12C抑造剂（GFH925），公司将基于RAS通路靶向药的一体化开发效能与成功经验，为市场与患者带来更多创新疗法。”
同时，GFH375在临床前钻研中还展示了与avutometinib (RAF/MEK抑造剂) 的协同作用，联用后可显著提升GFH375在动物模型体内的抗肿瘤疗效，并维持优良的用药安全性，提醒潜在结合疗法的临床开发远景。2121非凡医药与Verastem Oncology于2023年就GFH375领衔的三款RAS通路抑造剂达成战术授权。Avutometinib为Verastem管线中进度当先的产品，且avutometinib与defactinib (FAK抑造剂)结合用药已获得FDA突破性疗法认定，拟医治复发性浆液性卵巢癌。
提要标题：GFH375 (VS-7375): 强效口服、高选择性KRAS G12D (ON/OFF) 抑造剂临床前钻研展示强效抗肿瘤活性（编号：3318）
GFH375怪异ON/OFF结合机造，可抑造活化/失活状态KRAS G12D突变蛋白
GFH375通过非共价大局结合KRAS G12D突变蛋白，可直接抑造活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白，并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑造KRAS蛋白上的GDP-GTP互换过程，以阻止靶蛋白转变为活化大局。
GFH375单药尝试显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的医治潜力
通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平检测，体表尝试显示GFH375可在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中对靶蛋白产生抑造；尝试动物单次给药后，亦可观察到GFH375在肿瘤组织的蓄积和对靶蛋白的持续抑造。
此表，多种动物模型在口服给药之后出现剂量依赖式肿瘤消退；在颅内肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤活性，提醒GFH375用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的医治潜力。
GFH375、avutometinib联用可提升抗肿瘤活性，动物尝试安全性优良
相较于两种单药给药，KRAS G12D突变荷瘤幼鼠当选取GFH375、avutometinib结合给药后，肿瘤缩幼显著超过两种单药疗效，同时动物体沉无显著变动，初步显示了此结合疗法的将来临床开发远景。
关于RAS蛋白及KRAS突变
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突变导致 GTP 水解被抑造，使激酶处于非正常变构活化状态，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的扭转。RAS家族蛋白重要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
关于KRAS G12D和 GFH375
在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，重要呈此刻胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑造剂单药疗效欠安的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），持久不足有效靶向疗法、且患者五年生计率低于10%。
GFH375为口服高活性、高选择性幼分子KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂，通过非共价大局结合KRAS G12D蛋白，抑造其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中粉碎KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑造肿瘤细胞增殖。临床前钻研已显示GFH375单药对肿瘤成长的抑造效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。
2023年8月，2121非凡医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）达成独家授权及早期合作开发和谈。Verastem将作为独家合作同伴，获得三款由2121非凡开发、以RAS通路靶向药领衔的创新疗法在大中华区（蕴含中国大陆、香港、澳门、台湾）之表的全球开发和贸易化权势。
