作为当下全球研发的热点靶点之一，针对趋化因子受体（CXCR4）的新药开发近期迎来诸多进展。今年7月，盛世泰科自主研发的CXCR4拮抗剂CGT-1881在美国获批临床，成为该公司首个中美双报获批的新药项目。今年6月，2121非凡医药颁发与BioLineRx公司合作，共同开发后者管线中靠近新药上市申请（NDA）阶段的CXCR4抑造剂motixafortide。此表，全球还有多款萦绕该靶点开发的创新疗法在钻研中。
CXCR4是一种已被证实的医治靶点，其中CXCR4拮抗剂作为干细胞带头剂已经在临床上得到宽泛利用。然而，自2008年首款CXCR4拮抗剂诞生以来，全球尚未有针对该靶点的药物获批上市。随着越来越多靶向CXCR4的创新疗法在临床钻研中获得突破，这类产品有望为肿瘤、罕见病等更多疾病领域带来医治选择和获益。
CXCR4与多种疾病
CXCR4中文全称为趋化因子受体4，也称融合素或分化簇184（CD184），属于G蛋白耦联受体（GPCR）家族的一员。它在体内大部门组织和器官上都有表白，蕴含脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和幼肠，以及特定细胞类型如造血干细胞（HSC）、成熟淋巴细胞、成纤维细胞等。
在正常生理前提下，CXCR4阐扬多种作用。CXCR4与其配体SDF-1（又称CXCL12）结合后，可通过推进CXCR4二聚体形成、空间构象扭转、内化以及激活与其相偶联的G蛋白等机造，从而激活多种信号转导通路，进而影响细胞的趋化、活动、黏附、排泄、血管天生、成长等生物学行为。
例如，在干细胞带头方面，SDF-1/CXCR4能够诱导CD34造血干细胞的增殖，以及介导造血干细胞的带头与归巢。钻研证明，骨髓中造血干细胞带头到表周血有一个前提，就是脱节骨髓基质的约束以及穿越骨髓内皮细胞的隔阂，脱离骨髓基质的约束过程就蕴含去除SDF-1与CXCR4结合后所产生黏附及趋化作用。
在肿瘤方面，CXCR4在超过70％的人类癌症中过度表白，对肿瘤的成长、侵袭、血管天生、转移和对医治药物的耐药性起着沉要作用，其表白时时与疾病严沉水平有关。CXCR4拮抗剂被证明能够扭转肿瘤与基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，削减肿瘤成长和转移职守。
在HIV习染方面，CXCR4也有参加其中。HIV的表壳与靶细胞膜的融合是HIV有效习染靶细胞的第一步，在这一融合过程中必要辅助受体CXCR4或CCR5的参加。若是可能阻断HIV表壳上的糖蛋白gp120与CXCR4的结合，将会有效地降低HIV对靶细胞的习染。
在WHIM综合症方面，SDF-1/CXCR4与这种少见的免疫缺点性疾病亲昵有关。SDF-1与CXCR4结合后所引发的激活信号以及随后的抑造信号之间的平衡失调，会导致信号通路的异；罨，造成了其趋化、F肌动蛋白以及钙流等生物学行为的加强。
基于SDF-1/CXCR4宽泛的生物学意思，出格是在造血干细胞的带头与归巢、肿瘤的转移与成长、HIV习染等方面的作用，CXCR4已成为当下前沿的钻研靶点之一。其中，干细胞带头成为CXCR4拮抗剂开发率先获得突破的一个医治领域。
普乐沙福之后，全球第二款CXCR4拮抗剂即将递交NDA
2008年12月，全球首款CXCR4拮抗剂在美国获批，用于结合粒细胞集落刺激因子（G-CSF），一路带头非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤病人的造血干细胞进入表周血，以供网络和进行之后的自体移植。这款产品就是赛诺菲（Sanofi）旗下的健赞（Genzyme）公司的普乐沙福（plerixafor，研发代号AMD3100）。2018年12月，该药作为非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞移植带头剂在中国获批上市。
造血干细胞移植又称骨髓移植，是一种沉建患者正常造血和免疫职能的医治步骤，单一来说就是将健全的造血干细胞注入患者体内，以取代受损或病变的骨髓。然而，要采集足量的造血干细胞并不容易。由于造血干细胞在表周血（除骨髓之表的血液）的含量极低，必须通过“带头”能力使造血干细胞自骨髓开释至表周血，再通过血细胞分离采集技术而获得。
在普乐沙福诞生前，接受造血干细胞移植的患者重要选择G-CSF单药或者结合化疗药物等传统的带头战术。这类步骤往往干细胞采集成功率不高，且副作用较大，好多患者因采集不到足量的造血干细胞导致无法进行移植，或者移植后出现习染、造血复原不良等并发症。普乐沙福的有效性和安全性在两项全球3期临床钻研中得以证明，它与G-CSF联用的带头成效优于单用G-CSF，可大幅推进自体造血干细胞带头成功率。
首款CXCR4拮抗剂的诞生也为这一领域的新药开发带来肯定信心，尔后越来越多生物医药公司参与CXCR4靶向疗法的研发中。其中，开头提到2121非凡医药于今年6月引进的motixafortide（BL-8040）就是一款靶向趋化因子受体CXCR4的多肽类拮抗剂。在一项针对多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的3期GENESIS试验中，该药结合G-CSF疗法带头造血干细胞并达到所有重要及次要终点。目前，BioLineRx公司已经与FDA实现pre-NDA会议沟通。若顺利获批，motixafortide将成为全球第二款CXCR4靶向药。
值得一提的是，motixafortide还在针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）二线医治的2a单臂试验中获得积极了局。数据显示，候选药与抗PD-1抗体Keytruda和化疗联用阐发出可喜的抗癌活性，可能为患者带来临床获益。钻研批注，通过抑造CXCR4的职能，motixafortide可能影响免疫细胞运输、效应T细胞的肿瘤浸润，以及削减肿瘤微环境中的免疫抑造细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”。
盛世泰科、和誉医药等均看好，更多前沿疗法在开发中
除了上述已获批或者即将进入NDA阶段的两款产品，目前全球还有多款CXCR4拮抗剂在开发中。凭据ClinicalTrials网站，下面节选部门在进行临床开发的产品作介绍。
Mavorixafor（ABSK081，X4P-001）：由X4 Pharmaceutials开发的一款口服CXCR4拮抗剂，曾获美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格。和誉医药于2019年7月与X4 Pharmaceutics达成独家合作和谈，获得它在大中华地域肿瘤等适应症的临床开发和贸易化权利。据和誉医药早前新闻稿介绍，mavorixafor在肿瘤免疫医治方面也占有巨大潜力，CXCR4的阻断不仅能提高CD8阳性T细胞的数量和活性，并且能扭转肿瘤微环境推进T细胞在肿瘤内的浸润，因而与免疫查抄点抑造剂或其它药物结合医治可拥有协同效应。2021年7月，和誉医药已在中国启动ABSK081与君实生物的特瑞普利单抗结合医治三阴性乳腺癌的1b/2期临床试验。在海表，mavorixafor在发展针对先天免疫缺点性疾病WHIM综合征的注册性临床3期试验。
CGT-1881：盛世泰科在研的一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂，具备肯定新鲜性和差距化优势。据悉，它选取口服给药，相迸宗已上市的注射药品有更好的用药方便性和可及性。同时，这款产品在口服生物利用度和穿越血脑樊篱等方面拥有显著优势。今年6月和7月，CGT-1881先后在中国和美国获批临床，成为该公司首个中美双报获批的新药项目。除了率先开发用于干细胞带头之表，该产品将来将在中美发展其它临床适应症如WHIM综合症。
布利沙福（burixafor，TG-0045）：太景医药在研的一款CXCR4拮抗剂，也是该公司第一个自主研发并获得FDA新药临床试验申请（IND）批件的创新药物。公开资料显示，该产品具备利用于多种适应症的潜力，不仅能够高效能的将骨髓内的干细胞驱动至周边循环血中，以便提供血癌病人骨髓干细胞移植医治；并且在动物模型中被证明，它对于缺血组织的建复如脑中风、心肌梗塞、末肢缺血等都有医治成效；此表，它还拥有化疗增敏的作用，可延缓化疗后的血癌病人复发。目前，该产品在美国进行2期临床试验，它还在中国实现一项医治复发或难治性急性髓系白血病成人患者的1期临床钻研。2020年，太景医药与韩国生物科技公司GPCR签署布利沙福的全球权势让渡合约。
Ulocuplumab（BMS-936564）：百时美施贵宝（BMS）公司开发的一种全人源 IgG4抗CXCR4抗体，可抑造CXCR4与CXCL12的结合，拟开发用于医治复发性或难治性急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤等瘤种。目前，BMS公司在全球发展一项医治华氏巨球蛋白血症（WM）的1/2期临床试验。
此表，萦绕CXCR4/SDF-1信号通路，科学家们还在开发分歧的创新疗法。例如泰宗生物在开发一款能够与细胞表表CXCR4受体结合的SDF-1的类似物PTX-9908。它结合CXCR4受体后，会抑造肿瘤周围新血管的天生，从而阻断肿瘤细胞的成长和扩散。在健全自愿者和肿瘤病人身上进行的1/2期临床试验了局显示，PTX-9908在人体内拥有优良的安全性和耐受性，同时也对一些肿瘤有肯定的医治作用。目前，该产品在肝细胞癌患者中发展1/2期临床钻研，并已在中国递交临床试验申请。
钻研还发现，携带CXCR4拮抗剂的溶瘤疫苗病毒（OVV）通过强烈抑造癌症初始细胞（CIC）和肿瘤微环境中的多衷熹他免疫抗性，与单纯的溶瘤病毒医治相比，改善了异种移植模型的无肿瘤生计情况。这种疗法在临床前模型中展示的宽泛抗肿瘤活性，拥有节造转移性成长和逆转免疫抑造性肿瘤微环境的能力。值妥贴心的是，Tactiva Therapeutics公司已于2018年11月颁发获得一种携带CXCR4抗体的溶瘤疫苗病毒的使用权，拟用于医治卵巢癌。
将来，我们也但愿科学的进取可能在CXCR4的新药开发领域获得更多进展，早日将创新成就转化为造福病患的疗法。
